Under loppet av ett par månader har det så kommit tre nya bakslag i stora kliniska studier av behandling mot Alzheimers sjukdom. Som Dagens Medicin berättade i förra veckan visar en fransk studie att bladextrakt från det kinesiska tempelträdet Ginkgo biloba inte skyddar äldre med lätta minnesbesvär att drabbas av den fruktade sjukdomen. Måhända var det ingen överraskning eftersom ett liknande studieresultat kom för några år sedan.
Värre – om än heller inte särskilt förvånande – är att det nu också står klart att de två mest prestigefulla konventionella läkemedelskandidaterna mot alzheimer framstår som verkningslösa i fas 3-prövning. I början av augusti rapporterade Pfizer och Janssen att deras antikroppsläkemedel bapineuzumab inte lyckades bromsa sjukdomsprocessen hos patienter med mild till medelsvår alzheimer, varken hos patienter med riskgenen apoE4 eller hos patienter utan sådan gen. Och i slutet av samma månad kom ett motsvarande besked från Lilly gällande antikroppen solanezumab.
Bägge dessa läkemedelskandidater är riktade mot peptiden beta-amyloid, vars ansamling i så kallade amyloida plack i hjärnan har ansetts vara drivande i sjukdomsprocessen enligt den omdiskuterade amyloidhypotesen. Men de många misslyckandena med anti-amyloidläkemedel gör nu att tvivlen på amyloidhypotesen med rätta växer sig allt starkare. Även om det lär vara förtidigt att avskriva beta-amyloid som orsak till alzheimer måste nu forskningen rimligen mer inrikta sig på alternativa mekanismer.
Det är lätt att vara efterklok. Men frågan är om det finns någon sjukdom som industrin lagt så stora resurser på med så lite belägg för att deras läkemedelskandidater skulle fungera i slutändan. Visst, det gick att bota alzheimer i möss som avlats fram för att ha en defekt produktion av beta-amyloid. Hur sjukdomen uppstår hos människa är det fortfarande ingen som vet – ja förutom vid de mycket sällsynta ärftliga formerna, där olika beta-amyloidrelaterade mutationer gör att alzheimer bryter ut i relativt unga år.
En vanlig kommentar från alzheimerforskare är att läkemedlen mot beta-amyloid testats för sent, när irreversibel skada redan uppstått i hjärnan. Därför står nu en förhoppning till att pröva läkemedlen tidigare i sjukdomsprocessen, som profylax. Denna tankegång var tydlig när forskarna bakom bapineuzumab-studierna presenterade sina data på den europeiska neurologkongressen i veckan.
Så varken bapineuzumab eller solanezumab är ännu helt skrotade. Företag och forskare gör följaktligen sitt bästa för att upprätthålla optimismen. I fallet bapineuzumab såg forskarna vissa positiva biomarkörsignaler i form av minskad mängd beta-amyloid i hjärnan och lägre nivåer av fosforylerat tau i ryggvätska hos studiedeltagare som fått antikroppen. Och i fallet solanezumab lyfter Lilly fram att en så kallad sekundäranalys av det sammantagna materialet från företagets fas 3-program faktiskt visade att läkemedlet bromsade nedgången i kognitiv förmåga hos deltagare med lindrig alzheimer, även om patienternas förmåga att klara vardagssysslor inte påverkades.
Detta senaste fynd kan ändå ses som en indikation på att ett angreppssätt tidigare i sjukdomsprocessen kan fungera. Jan Lundberg, tidigare preklinisk forskningschef på Astra Zeneca som nu basar för Lillys forskning och utveckling, var mycket riktigt inte sen med att påpeka att deras data stödjer amyloidhypotesen.
Så var går forskningen härifrån? Åtminstone tre större studier planeras nu av USA-baserade forskare där läkemedel mot beta-amyloid testas på friska personer som ännu inte utvecklat alzheimer. Två av studierna, benämnda API och DIAN, ska inkludera individer från familjer med de sällsynta ärftliga formerna av sjukdomen. Den tredje och kanske mest intressanta studien, kallad A4, ska undersöka om det går att förebygga den långt vanligare formen av sporadisk alzheimer hos äldre personer med tecken på ansamling av beta-amyloid i hjärnan.
Tanken är att de här profylaxstudierna ska starta under 2013 och sedan dröjer det förstås flera år innan några resultat blir klara. Men redan nästa år väntas besked från en fas 3-studie med den nu mest lovande experimentella behandlingen av alzheimer, nämligen immunglobuliner. I somras presenterade Baxter positiva resultat från en långtidsuppföljning av en fas 2-studie med detta angreppsätt. En liten grupp patienter fick sin sjukdom stabiliserad i mer än tre år då de fick infusion med immunglobuliner varannan vecka. Om detta inte vore en oblindad studie med bara 24 patienter skulle resultatet anses som sensationellt.
Fast med tanke på alla bakslagen hittills inom alzheimerforskningen bör man hålla förväntningarna nere, även när det gäller immunglobuliner.