Läkemedelsbolag är nog varken bättre eller sämre än andra vinstmaximerande företag i en kapitalistisk värld. Jag har tidigare skrivit en blogg om problemen med att läkemedelsbolag står som sponsorer bakom mycket av läkarnas fortbildning, och här skall jag ta upp en annan källa till otillbörlig påverkan, seeding trials, marknadsföring förklädd till vetenskapliga fas 4 studier.
Att utveckla nya farmaka är en enormt dyr och tidskrävande process där få kandidatmolekyler når hela vägen fram till godkänt läkemedel. Läkemedelsstudier på människa brukar delas in i fyra faser som i tur och ordning skall undersöka tolerans, säkerhet, effekt och acceptans (hur läkemedlet fungerar i den kliniska verkligheten). Funkar ett farmaka i djurmodeller kan steget tas till fas 1 studier på ett mindre antal (ofta friska) försökspersoner för att få veta om de tål ämnet. Dessa försökspersoner är nog de som löper de största riskerna.
Förskräckande exempel är de sex unga män som var de första att testa den T-cells stimulerande antikroppen TGN1412. De drabbades alla av en inflammatorisk cytokinstorm som så när hade kostat flera av dem livet, de två värst drabbade fick multiorgansvikt och ARDS men alla överlevde efter intensivvård, dock förlorade en av dem fingrar och tår i torrt gangrän.
I sin bok White Coat Black Hat beskriver läkaren Carl Elliott många kriminella, eller i varje fall klandervärda, handlingar från läkemedelsbolag i USA. Elliott refererar bland annat hur fas 1 studier bedrivits av Lilly, där hemlösa missbrukare i Indianapolis rekryterades som försökspersoner. I Sverige tror jag inte just det kan ske; fattiga studenter med mer tid än pengar är väl våra typiska frivilliga. De borde i alla fall ha bättre förmåga att förstå vad de skriver på när de lämnar ett informerat samtycke, och etikprövningsnämnderna i Sverige lär vara mer oberoende än de i USA.
I fas 2 ges läkemedlet till lite fler försökspersoner, i detta skede ofta patienter med den aktuella sjukdomen. Man vill testa det terapeutiska fönstret, vid vilka doser man får effekt utan att biverkningarna blir för svåra. För substanser som passerat dessa två faser och fortfarande verkar lovande kommer så fas 3 med studier som är större, i regel placebokontrollerade och på representativa patientpopulationer. För att kunna bli godkänt kräver läkemedelsmyndigheterna att ett läkemedels effekt och säkerhet kan visas i fas 3 studier.
Vår mottagning har sedan många år deltagit i fas 3 studier av läkemedel till barn för behandling av ADHD, astma, influensa och migrän. Det kan vara jobbigt då forskning är mer petnoga än vanlig klinisk verksamhet, och kraven på dokumentation kan kännas övermäktiga. Och barnen kan tröttna när besöken inte sällan varar betydligt längre än vanliga läkarbesök. Men det är upplysande att få vara med och märka hur det i blindade studier inte är så lätt att skilja verkliga farmakologiska effekter från placebo och nocebo.
Ibland är det frustrerande att detaljer i studiens upplägg kan vara ologiska, med inklusions- och exklusionskriterier som för en kliniker ter sig märkliga. Vissa studier vill bara ta med idealpatienter som knappt finns i verkligheten, och då kan man ifrågasätta hur relevanta studiens resultat är för en mer blandad patientgrupp. Vi vill bara vara med i riktiga, helst randomiserade och dubbelblinda, studier som har en relevant frågeställning, och vi vill inte vara med i fas 3 studier som har slagsida till studieläkemedlets fördel genom att jämförelsepreparatet inte ges i optimal dos. För sådant fusk förekommer.
Men de studier som är mest tveksamma är de som görs efter att läkemedlet redan kommit ut på marknaden. Då gäller det att tjäna in de enorma summor som lagts ut och hinna göra en vinst innan patentet går ut och piratkopiorna torpederar kalkylen. Fas 4 studier efter godkänning verkar tyvärr inte sällan vara mer marknadsföring än forskning, och vi har tackat nej till sådana studier som inte verkat ha någon vettig frågeställning utan mer ett sätt att vänja läkaren vid att skriva ut preparatet.
Ett känt fall från USA är Mercks fas 4 studie ADVANTAGE (Assessment of Differences between Vioxx and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness) som avslöjades vara designad av bolagets marknadsföringsavdelning. Ett färskare exempel på en seeding trial är studien STEPS av epilepsimedlet gabapentin från ett dotterbolag till Pfizer. Att deltagande i studier kan göra läkaren mer positiv till ett bolags produkter sågs i Danmark för 10 år sedan där AstraZeneca ökade sin marknadsandel hos de allmänläkare som deltog i en fas 4 studie av astmamedicin. Den forskningen ledde aldrig fram till någon vetenskaplig publikation, och det var nog inte heller målet.
Även om våra kontakter med läkemedelsbolagen är reglerade i avtal med arbetsgivaren, och den ekonomiska ersättningen för vårt jobb med fas 3 studier går in i verksamheten och inte till läkaren eller studiesköterskan, så finns det förstås ändå risk för bias. Att man blir van vid vissa läkemedel, att man blir lite för bra kompis med bolagens representanter.
Vi tycker på vår mottagning att vi klarar balansgången genom att inte binda upp oss och favorisera ett bolag framför dess konkurrenter, men det är som bekant svårt att se bjälken i sitt eget öga. En önskedröm vore att tillräckliga offentliga medel satsades på både vidareutbildning och klinisk forskning så att läkemedelsbolagens inflytande minskade där. Företagen vill bara göra studier som de tror kommer visa att deras läkemedel är effektiva och säkra och de kommer aldrig att betala för de studier som behövs på läkemedel vars patent har gått ut.
Vi behöver läkemedel, vi behöver läkemedelsbolagen och vi behöver göra läkemedelsstudier även på barn, men vi får inte vara blåögda. Reglering och kritisk granskning är nödvändigt. Min idol den skeptiske brittiske läkaren Ben Goldacre kommer snart ut med sin nya bok Bad Pharma, missa inte den!
Jävsdeklaration: Jag har varit deltagare (men aldrig föreläsare) i många vidareutbildningar sponsrade av olika läkemedelsbolag och jag har deltagit som klinisk prövare i fas 3 studier för bland annat Lilly, Shire och Roche.