Fråga:

Frågan gäller en patient som fått förhöjt ASAT (1,25, ref 0,25-0,60 µkat/L) och ALAT (1,88, referens 0,15-0,75 µkat/L) under behandling med tamoxifen. Är leverpåverkan beskrivet som biverkning av tamoxifen?  

Svar:

Stegring av leverenzymer anges som en mindre vanlig biverkning av tamoxifen medan fettlever, kolestas och hepatit anges som sällsynta biverkningar i godkänd produktresumé (1). Fall av hepatotoxicitet som misstänkts ha orsakats av tamoxifen finns beskrivet i litteraturen. Hos en bröstcancerpatient som fick tamoxifen som tilläggsbehandling noterades efter 4 månader lätt förhöjda transaminaser (2). Inom loppet av veckor uppkom ikterus, illamående och kräkning, utmattning, ljust färgad avföring och mörk urin. Försämring av symtom och ytterligare stegring av transaminaserna gjorde att man i detta fall avbröt tamoxifenbehandlingen. Patienten fortsatte att försämras och sattes till slut upp på väntlista för transplantation, men under en period av flera månader stabiliserades leverfunktionen och i frånvaro av annan trolig förklaring bedömde man fallet som tamoxifeninducerad submassiv levernekros. Vidare finns beskrivna fall av hepatit, cirrhos, multifokal hepatisk fettinfiltration och steatohepatit, vilka varit reversibla vid utsättning.

Vad gäller fettlever har flera okontrollerade studier föreslagit att förekomsten av denna biverkning vid långtidsbehandling är betydligt högre än vad som anges i produktresumén, med förekomst på 30-50% (3, 4). I en studie noterades biverkningen 1-14 månader efter behandlingstart och leverförändringarna försvann 1-14 månader efter utsättning (5). Bland 24 patienter med fettlever sågs ökning av leverenzymer hos 11. Avvikande fynd sågs enligt författarna tidigare vid undersökning med buk-CT jämfört med laboratoriedata. I en annan observationsstudie hade drygt 60% av de patienter som utveklat fettlever under behandling med tamoxifen haft någon episod av förhöjda transaminaser, men transaminasstegringar över 2 gånger den övre gränsen för normalvärdet sågs bara hos 18 av 82 fall (5).

En prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad studie fann att tamoxifenbehandling var förenad med ökad risk för fettlever [hazard ratio 2,0; 95% konfidensintervall 1,1-3,5], men att denna riskökning endast gällde överviktiga och under de första två åren av behandlingen (6). I denna studie begränsade man dock misstänkta fall av fettlever till patienter som fick oförklarliga, kroniska transaminasstegringar på minst 1,5 gånger den övre gränsen för normalvärdet. De lever-/gallbiverkningar som finns rapporterade i det svenska biverkningsregistret och som bedömts ha ett möjligt samband med tamoxifen är: 1 pankreatit, 3 mixed liver reaction, 1 leversteatos, 1 levercirrhos, 2 transaminaser ALP/GT förhöjt, 1 förhöjda transaminaser (7). En av rapporterna i registret gäller en patient i 70-årsåldern med relativt nyupptäckt bröstcancer. Värden innan insatt tamoxifenbehandling var ASAT 0,4, ALAT 0,4 och ALP 5,1. Tio dagar/2 veckor efter insättning av tamoxifen 40 mg x1 sågs förhöjda värden, ASAT 1,5-2,5, ALAT 2,8-3,6, och ALP 9,6-17,1. Dessa normaliserades snabbt efter utsättning. En ny exponering månaden efter gav förnyad stegring av värdena. En annan rapport gäller en 70-årig patient med bröstcancer som insattes på tamoxifen 20 mg x 2. Efter tre månaders behandling noterades ASAT 2,86, ALAT 4,83, och LD 7,8. Utredning på misstanke om levermetastaser var negativ. Vidare förlopp är okänt och det framgår ej om läkemedlet sattes ut.

Sammanfattningsvis anges s tegrade levertransaminaser som en mindre vanlig biverkning av tamoxifen. Allvarligare leverbiverkningar anges vara sällsynta. Fettlever förefaller dock förekomma i större utsträckning. Allvarliga fall av leverbiverkningar av tamoxifen har ibland debuterat som lätt stegrade levertransaminaser. Baserat på genomgångar av fall av tamoxifeninducerad fettlever tycks transaminasstegring ej vara något säkert prediktivt mått för denna biverkning. I det aktuella fallet är det svårt att uppskatta riskerna avseende levertoxicitet med fortsatt behandling. Om behandlingen är av klar nytta för patienten tycks det rimligt att prova att fortsätta behandlingen under noggrann monitorering av patientens leverfunktion.

Sofie Schwan, Pär Hallberg (mars 2009)



Referenser:

1. Nolvadex (tamoxifen). AstraZeneca. SPC, Fass.se. [hämtat 2008-12-08]. Hämtat från: http://www.fass.se

2. Tamoxifen. [cited 2008-12-09]. DRUGDEX DRUG EVALUATIONS. DRUGDEX System.

Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado.

3. Ohnishi T, Ogawa Y, Saibara T, Nishioka A, Kariya S, Fukumoto M, Onishi S, Yoshida S.

CYP17 polymorphism and tamoxifen-induced hepatic steatosis. Hepatol Res. 2005;33:178-80.

4. Ogawa Y, Murata Y, Nishioka A, Inomata T, Yoshida S. Tamoxifen-induced fatty liver in patients with breast cancer. Lancet. 1998;351:725.

5. Liu CL, Huang JK, Cheng SP, Chang YC, Lee JJ, Liu TP. Fatty liver and transaminase changes with adjuvant tamoxifen therapy. Anticancer Drugs. 2006;17:709-13.

6. Bruno S, Maisonneuve P, Castellana P, Rotmensz N, Rossi S, Maggioni M et al. Incidence and

risk factors for non-alcoholic steatohepatitis: prospective study of 5408 women enrolled in Italian tamoxifen chemoprevention trial. BMJ. 2005;330:932.

7. Svenska biverkningsregistret. Läkemedelsverkets databas Swedis, SweWeb [2008-12-09].