Få hela storyn
Starta din prenumeration

Prenumerera

tisdag18.05.2021

Kontakt

Annonsera

E-tidning

Meny

Starta din prenumeration

Prenumerera

Sök

Läkemedel

Vanliga cellgifter kan hämma nybildning av blodkärl och svälta tumörerna till döds

Publicerad: 22 mars 2006, 12:31

Cellgifter kan ha effekt på tumörer genom att hämma blodkärlsbildning på liknande sätt som nya angiogeneshämmande läkemedel. Cellgifterna måste dock ges med kortare intervall och i lägre doser jämfört med konventionella rutiner. Svenska forskare utvärderar nu behandlingskonceptet både vid prostatacancer och bröstcancer.


För att en cancertumör ska klara av att växa måste den tjuvkoppla blodkärl som förser den med syre och näring. Ett av de hetaste fälten inom cancerforskningen handlar om att stoppa inväxten av blodkärl och därmed strypa tumörens näringstillförsel.

Förra året lanserades det första cancerläkemedlet, Avastin (bevacizumab), som målriktat slår ut en av de viktigaste tillväxtfaktorerna som stimulerar nybildning av blodkärl, eller angiogenes. Men forskning visar nu att även konventionella cytostatika kan ha bromsande effekt på tillväxt av cancertumörer genom att hämma angiogenes.

Förutsättningen är dock att cellgifterna ges i så kallad metronomisk dosering. Det innebär kortare doseringsintervall och lägre doser jämfört med konventionell cellgiftsterapi, där man oftast ger högsta möjliga dos med några veckors mellanrum så att patienten ska kunna återhämta sig mellan behandlingarna.   - Genom den tätare doseringen kan det dock vara möjligt att komma upp i högre total dos, samtidigt som patienten känner av mindre biverkningar. Det kan också vara möjligt att man får bättre effekt, säger Per Albertsson, specialistläkare vid Jubileumskliniken på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, som forskar på olika cytostatikas effekter på blodkärlsbildning.

Tanken bakom metronomisk dosering av cytostatika är inte ny, och behandlingsrutinen har använts relativt länge på vissa indikationer inom hematologin och barnonkologin sedan 1980  -talet.

Intresset fick dock ett starkt uppsving i början av 2000-talet då amerikanen Judah Folkman och medarbetare kunde visa att effekten av metronomiskt doserat cytostatika beror på en antiangiogen verkan på endotelcellerna som bygger upp kärlträdet i tumörer.

Liksom tumörceller delar sig dessa endotelceller snabbt och kan därför vara måltavla för cellgifter som främst slår på celler som delar sig snabbt. Problemet har varit att några sådana effekter har varit svåra att se med konventionell dosering av cytostatika.

I ett nyckelexperiment konstaterade de amerikanska forskarna att cyklofosfamid som gavs enligt ett metronomiskt schema kunde bromsa tumörtillväxt hos möss, trots att tumörerna egentligen var resistenta mot cytostatikapreparatet. Judah Folkman, verksam vid Childrens' Hospital i Boston, USA, är den stora förgrundsgestalten inom angiogenesforskningen.

Han berättade om studien när han förläste på Läkaresällskapets riksstämma i november 2005.  

- En forskare i vårt labb, Timothy Browder, kom på att orsaken till att cytostatika i konventionell dosering inte hindrar kärltillväxten kan vara att endotelcellerna hinner återhämta sig i perioden mellan doserna. Mycket riktigt har det senare visat sig att endotelceller behöver fyra dagar att reparera sig efter en cellgiftskur. Därför måste man dosera oftare, sade Judah Folkman.

Runt om i världen pågår flera kontrollerade patientstudier av metronomisk dosering av olika cytostatika med eller utan tillägg av specifika angiogeneshämmare.

På Jubileumskliniken i Göteborg behandlas nu vissa svårt sjuka patienter med hormonresistent prostatacancer enligt ett metronomiskt schema.

Behandlingskonceptet kommer ursprungligen från USA och består bland annat av dagliga doser av cyklofosfamid och etoposid. Som tillägg får patienterna också vid slutet av kuren en injektion av radioaktivt strontium.

- Vi började för två år sedan och har nu behandlat cirka 35 patienter. Just nu utvärderar vi resultaten, men det kliniska intrycket är att det fungerar mycket bra. Många går ner till noll i PSA-värde, vilket får anses mycket remarkabelt och pekar på att tumörtillväxten stoppas hos dessa patienter som annars inte svarar på någon behandling, säger Bo Lennernäs, docent och överläkare vid Jubileumskliniken.

Huruvida effekten verkligen beror på en antiangiogen verkningsmekanism vill Bo Lennernäs vara försiktig med att uttala sig om.

- Det här är ganska svårstuderat både på djur och på människa. I en musmodell där vi först stimulerar blodkärlsnybildning och sedan försöker blockera den med olika cytostatika har vi till och med sett paradoxala effekter, där vissa cellgifter tycks kunna stimulera angiogenes, säger han.

Nu vill han göra en kontrollerad studie av det metronomiska doseringskonceptet som använts på Jubileumskliniken. Det är dock problem att hitta finansiering.

- Läkemedelsföretagen är inte så intresserade av att skjuta till medel på grund av att det här i sig är beprövade och ganska billiga läkemedel som inte har patentskydd längre. Det är helt naturligt, men det är också svårt att få pengar från landstinget, säger Bo Lennernäs.

Barbro Linderholm, som är överläkare vid onkologkliniken på Universitetssjukhuset i Linköping och forskningsverksam vid Karolinska institutet, har också positiva erfarenheter av metronomisk dosering av cytostatika. Hon erbjuder ibland sådan behandling till bröstcancerpatienter som har fått återfall i sjukdomen och som inte svarar på hormonterapin.

- I synnerhet till äldre patienter där konventionell behandling kan kännas som ett för tufft alternativ kan metronomisk dosering vara en möjlighet. Fördelen är främst att det blir mindre biverkningar och mindre infektioner. Patienten är inte låst till sjukhuset på samma sätt eftersom läkemedlen ges i tablettform, säger Barbro Linderholm.

- I en italiensk studie har man visat att en tredjedel av de här patienterna svarar bra på behandlingen, trots att de tidigare har fått ett flertal konventionella cytostatikabehandlingar. Detta motsvarar min egen kliniska erfarenhet, fortsätter hon.  

Nu ska Barbro Linderholm ansvara för den svenska delen i en internationell undersökning där man studerar metronomisk dosering av cyklofosamid och metotrexat vid adjuvant bröstcancerbehandling, det vill säga för att förhindra återfall efter operation.

Den metronomiska behandlingen kommer att ges som tillägg under ett år efter konventionell cytostatikabehandling.

- Om den här och andra studier faller väl ut kan jag tänka mig att det här blir ett behandlingskoncept som fler kollegor kommer att ta till sig. I dag finns annars en viss skepsis mot metronomisk dosering, säger Barbro Linderholm.

- Ett problem i dag är att vi inte har några säkra prediktionsfaktorer som talar om vilka patienter som svarar på metronomisk behandling. Men det har vi å andra sidan inte för konventionell cytostatikabehandling heller, säger hon.

Carl-Magnus Hake

Dela artikeln:


Dagens Medicins nyhetsbrev

Välj nyhetsbrev