Avfall från muterat protein hot mot nervceller vid ALS

Stephen Hawkins, Maj Fant och Mao Zedong har nog bara en sak gemensam. De har alla drabbats av den obarmhärtiga sjukdomen ALS, amyotrofisk lateralskleros, som angriper motorneuronerna, de nervceller som styr skelettmuskelfunktionen. Stephen Hawkins är den ende som fortfarande är i livet.  De tre är inte ensamma, bara i Sverige insjuknar mer än 200 människor varje år i ALS. Det finns ingen behandling. Sjukdomen börjar oftast med symtom från en muskelgrupp. Inom några månader till ett fåtal år blir alla skelettmuskler förlamade och patienten avlider.

Inget stöd för radikal teori   För snart tio år sedan kunde amerikanska forskare visa att det förekommer mutationer i genen som kodar för enzymet superoxiddismutas-1 hos vissa ALS-patienter. En av funktionerna hos superoxiddismutas-1, SOD1, är att det bryter ned fria radikaler. Det gav upphov till en teori om att fria radikaler orsakade skadorna i de motorneuron i hjärna, hjärnstam och ryggmärg som drabbas vid sjukdomen.  En forskargrupp i Umeå, ledd av professor Stefan Marklund, har nu gjort viktiga insatser för att fälla denna teori. Tillsammans med Peter M Andersen, överläkare på neurologkliniken, Norrlands universitetssjukhus, har han lagt fram fynd som pekar på helt andra mekanismer bakom sjukdomen.  Gemensam anfader reste långväga   Våren 1993, kort tid efter de amerikanska forskarnas första fynd, upptäckte Umeågruppen en okänd mutation hos svenska och finländska ALS-familjer. Mutationen kallas D90A och yttrar sig i att aminosyran asparginsyra, som normalt ska sitta i position 90 i enzymets aminosyrekedja, har bytts ut mot alanin.   - Det intressanta är att patienter som hade den muterade genen i dubbel uppsättning ändå inte hade lägre enzymaktivitet än patienter med normal genuppsättning, säger Stefan Marklund.  De hade samma förmåga att bryta ned fria radikaler som det normala enzymet, vilket motsade hypotesen om de fria radikalernas skadeverkningar.  Senare har samma mutation hittats hos ALS-patienter i ett antal olika länder. En analys av det genetiska materialet hos dessa patienter visar att de alla härstammar från en anfader 43 till 45 generationer tillbaka.  - Om vi följer dessa generationer tillbaka i tiden hamnar vi i vikingatiden. Den här personen var av allt att döma en viking som var ute på långa resor där han spred sina gener, säger Peter M Andersen.   Den här mutationen är för närvarande den vanligaste identifierade orsaken till ALS, men absolut inte den enda. Från 1993 till 1997 genomförde Umeå-gruppen den största epidemiologiska studie som gjorts på ALS-patienter. Den visade att nära 10 procent av patienterna hade någon form av superoxiddismutas-1-mutation. Sammanlagt har olika forskargrupper hittat fler än 100 mutationer i denna gen.   - Man kan säga att det finns ett starkt brus på det här området i dag. Vad vi vill göra nu är att bringa ordning i bruset och finna de effekter som är gemensamma för olika mutationer i enzymet. Vi söker en minsta gemensamma nämnare, förklarar Stefan Marklund.  Strategin är att rikta in sig på två mycket olika sjukdomsframkallande mutationer i superoxiddismutasgenen och undersöka vilka effekter de ger upphov till i musmodeller. Om det finns en gemensam nämnare mellan dessa enzymer blir den en mycket intressant ledtråd till mekanismen bakom ALS.   Avfall från proteiner går till attack  Umeåforskarnas nya grundhypotes är att sjukdomen beror på att motorneuronerna förstörs av utfällningar som bildas vid nedbrytningen av de muterade proteinerna. De drar paralleller till beta-amyloidets aggregering vid Alzheimers sjukdom.   - Man kan se sådana utfällningar i motorneuron både i obduktionsmaterial från avlidna ALS-patienter och i musmodeller med muterat superoxiddismutas som utvecklar sjukdomen, säger överläkare Thomas Brännström, neuropatolog vid Norrlands universitetssjukhus och medarbetare i ALS-projektet.   Immunhistokemiska färgningar av preparat från avlidna ALS-patienter har visat att utfällningarna innehåller delar av det muterade SOD-1-enzymet.  Ett genombrott i forskningen kring den här proteintoxiska mekanismen skulle vara något mycket stort, inte minst på grund av att det skulle kunna vara en nyckel också till andra sjukdomar som drabbar nervsystemet, inte minst Alzheimers sjukdom.

Christer Wiklund