Få hela storyn
Starta din prenumeration

Prenumerera

Söndag25.10.2020

Kontakt

Annonsera

Meny

Starta din prenumeration

Prenumerera

Sök

Nyheter

Obduktionsfynd i döda sälar slår ut binjurebarkscancer

Publicerad: 25 Oktober 2002, 11:51

En nedbrytningsprodukt från DDT som identifierats i späck från döda sälar har potential att bli ett nytt läkemedel för behandling av kortisolproducerande binjurebarkstumörer. Forskare i Uppsala har i provrörsförsök visat att medlet ger effekt i betydligt lägre doser än den ofta problemfyllda behandling som ges i dag.


Obduktionen av de Östersjösälar som drabbades av 1970-talets giftanvändning visade att förstorade binjurar var ett mycket vanligt symtom. På senare tid har forskare upptäckt att flera av nedbrytningsprodukterna från miljögifterna DDT och PCB har tydliga likheter med steroidhormoner och att de på ett skadligt sätt interagerar i enzymsystem i just binjurarna.   Vid avdelningen för ekotoxikologi vid Uppsala universitet ägnas en stor del av forskningen åt att förstå mer av dessa giftiga metaboliters verkan på djur och människor.  Ekotoxikologen Örjan Lindhe har i sin forskning inriktat sig på DDT-metaboliten MS-DDE. Den är bara en av en stor mängd nedbrytningsprodukter från DDT med biologisk aktivitet. Men det som utmärker MS-DDE-molekylen är att den binder väldigt starkt och selektivt till det sista enzymet, 11-betahydroxylas, i den enzymkedja som bildar stresshormonet kortisol i binjurebarken.  Det betyder inte bara att det är ett ämne som kan ha potential att rubba hormonbalansen och skada binjurarna om kroppen utsätts för det i för höga halter. Eftersom enzymet 11-betahydroxylas är en viktig måltavla för behandling av endokrina tumörer i binjurebarken, en av orsakerna till Cushings syndrom, är preparatet också intressant i ett farmakologiskt perspektiv.   Svårt att nå tillräckligt hög dos  När MS-DDE binder till enzymet omvandlas molekylen till en reaktiv metabolit som binder till proteiner i cellens mitokondrier. Det leder till att energiproduktionen i cellen slås ut. Följden blir att de kortisolproducerande binjurebarkscellerna dör.  Det är just det man vill åstadkomma när man behandlar binjurebarkstumörer med cellgiftet Lysodren, som i dag är standardbehandling vid denna cancerform. Lysodren är en klorerad kolväteförening som är snarlik MS-DDE, men som verkar på ett annat enzym i den kortisonbildande enzymkedjan.  - Medlet ges vanligen i de fall där tumören kommer tillbaka efter kirurgi, men det fungerar inte alls problemfritt, säger Britt Skogseid, professor i tumörbiologisk endokrinologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.  Hon samarbetar med Örjan Lindhe i detta projekt.  Problemen ligger främst i att Lysodren inte är tillräckligt toxiskt, och att det är svårt att hitta en dos som ger tillräcklig effekt utan att biverkningarna blir för svåra. Biverkningar i form av illamående, diarré och i vissa fall också påverkan på centrala nervsystemet, som kan leda till bland annat psykoser, uppkommer ibland redan innan den terapeutiska dosen är uppnådd.  - I praktiken blir det ofta så att vi styr behandlingen efter biverkningarna. Vi strävar efter att komma upp i åtta tabletter per dag, men många får biverkningar och då får vi successivt dra ned dosen tills biverkningarna försvinner, säger Britt Skogseid.  Men dessa problem tror Örjan Lindhe att MS-DDE kan råda bot på. Han har utvecklat en metod där snitt från mänsklig binjurebarksvävnad odlas i näringslösning på ett  titannät. I olika försök har han sedan tillsatt Lysodren respektive MS-DDE i olika koncentrationer och sedan mätt ämnen från steroidsyntesen i de levande binjurebarkcellerna i vävnadssnittet. Resultaten visar att förstadier till kortisol ansamlas vid betydligt lägre halter av MS-DDE än vad som är fallet för Lysodren.  - Det betyder att MS-DDE binder till enzymet vid halter som ligger långt under det tröskelvärde som krävs för att Lysodren ska ha klinisk effekt, säger Örjan Lindhe.  En annan viktig skillnad mellan ämnena är att Lysodren även aktiveras av andra enzymer, till exempel i äggstockarna, medan MS-DDE endast binder till enzymet i binjurebarken. Det minskar risken för biverkningar vid behandling med MS-DDE jämfört med Lysodren.    Två till tre år till kliniska prövningar  Mycket tyder alltså på att MS-DDE kan bli ett betydligt intressantare kliniskt alternativ än Lysodren, menar Örjan Lindhe.  Men vägen till ett färdigt läkemedel är mycket lång.  - Det första vi ska göra nu är att utveckla en xenograftmodell där vi kan implantera mänskliga binjurebarkstumörceller i möss för att jämföra effekterna av MS-DDE och Lysodren i dem. Som universitet har vi knappast råd att lägga ned de pengar som krävs till toxikologiska studier för att föra detta vidare till sedvanliga kliniska prövningar, säger Örjan Lindhe.  Därför har forskarna sökt bidrag från National Cancer Institute i USA, som har öronmärkta medel för utveckling av cancerläkemedel till små patientgrupper.  Britt Skogseid hoppas att de inom två till tre år ska kunna vara så säkra på substansens egenskaper att de ska kunna ansöka om tillstånd från Läkemedelsverket att pröva det på enstaka patienter.

Christer Wiklund

Dela artikeln:


Dagens Medicins nyhetsbrev

Välj nyhetsbrev