Radioaktiva målsökare tar sikte på bröstcancerns metastaser

Målsökande  radioaktiva molekyler används vid både diagnostik och behandling av olika cancerformer. Den vanligaste principen går ut på att koppla ihop en radioaktiv nuklid med en antikropp som är riktad mot en struktur på tumörcellens yta.

Den radioaktiva antikroppen injiceras i blodet och når så småningom tumörvävnaden. När nukliden sänder ut strålning kan den fångas upp av en kamera och användas vid diagnostik. Är strålningen tillräckligt stark kan den också användas som behandling för att förstöra tumörcellerna.

Forskare vid Uppsala universitet, KTH i Stockholm och företaget Affibody visar nu att en ny typ av målsökande molekyl har potential att kunna förbättra sådan visualisering och behandling av cancertumörer.

Forskarna har använt sig av så kallade affibody-molekyler med påkopplade radioaktiva nuklider.  

- Fördelen jämfört med antikroppar är att affibody-molekyler snabbare tas upp i tumören. De försvinner också snabbare från kroppen via njurarna. Det är bra vid medicinsk bildanalys då man inte vill ha radioaktiviteten länge i kroppen, säger Jörgen Carlsson, professor vid enheten för biomedicinsk strålningsvetenskap vid Uppsala universitet.

Affibody-molekyler är proteiner som till sin funktion påminner om antikroppar. De har dock ett helt annat ursprung och har framställts från en förändrad del av ett bakterieprotein. I likhet med antikroppar har affibody-molekyler olika variabla delar och kan designas att binda till olika strukturer i kroppen.

Den främsta skillnaden jämfört med antikroppar är att affibody-molekyler är ungefär 25 gånger mindre. Det är det som gör att de snabbare kan tas upp och fördelas i kroppens vävnader. En annan viktig skillnad är att affibody-molekyler inte förekommer i naturen utan skapas av människan på bioteknologisk väg eller genom kemisk syntes.

Idén bakom affibody-molekyler kommer ursprungligen från Mathias Uhlén och Per-Åke Nygren, båda professorer i bioteknik vid KTH. Deras ursprungliga tanke var att använda affibody-molekyler för olika bioteknologiska användningsområden, som separation av proteiner.

Jörgen Carlsson och hans kollegor har tillsammans med företaget Affibody testat att använda affibody-molekyler för medicinskt syfte. Uppsalaforskarna ville från början hitta en substans som gick att märka radioaktivt och som kunde användas för att upptäcka celler som uttrycker den så kallade HER2-receptorn.

HER2 är ett cellyteprotein som uttrycks i vissa bröstcancertumörer och som medierar tillväxtsignaler från signalämnet EGF till cellens inre maskineri. Receptorn är kliniskt intressant som måltavla för det antikroppsbaserade läkemedlet Herceptin (trastuzumab). Läkemedlet är   i dag godkänt för behandling av metastaserad bröstcancer, men bara hos patienter som överuttrycker HER2-receptorn.

- Vi behövde använda mindre målsökande molekyler än antikroppar. Intresset föll på affibody-molekyler. I samarbete med våra kollegor på KTH visade det sig gå utmärkt att ta fram sådana med hög affinitet, bindningsstyrka, för HER2-receptorn, berättar civilingenjören och forskaren Ann-Charlott Steffen, som ingår i Jörgen Carlssons forskargrupp.

Hon lade nyligen fram en avhandling där de aktuella resultaten presenteras. Med hjälp av gammakamera har Ann-Charlott Steffen och hennes kollegor visat att affibody-molekyler med påkopplat radioaktivt jod fungerar för att visualisera HER2-uttryckande tumörer som fått växa i försöksmöss.

- Tumören syns tydligt efter sex till åtta timmar. Förutom i njurarna togs radioaktiviteten i princip inte upp i andra organ. Det blev ganska bra bilder, trots att kameran egentligen är avsedd för betydligt större varelser än möss, säger Ann-Charlott Steffen.

Forskarna har också prövat att använda radioaktivt laddade affibody-molekyler som behandling mot HER2-uttryckande tumörceller. Som strålkälla använde forskarna sig av en radioaktiv isotop av grundämnet astat.

De radioaktiva molekylerna visade sig kunna binda till och döda tumörceller i provrörsförsök. Men då forskarna gick över till djurförsök uppstod problem, då radioaktiviteten inte togs upp ordentligt i tumörerna. Det har dock visat sig att det kan gå att komma runt dessa svårigheter genom att använda andra typer av radioaktiva nuklider.

Det Stockholmsbaserade bioteknikföretaget Affibody äger   patenträttigheterna till affibody-molekyler. Företaget bedriver nu klinisk utveckling av konceptet att använda radioaktiva affibody-molekyler för att visualisera HER2-uttryckande bröstcancertumörer.

Affibody vidareutvecklar också en "förädlad" version av affibody-molekylen med en i biologiska sammanhang sällsynt stark bindning till HER2-receptorn.

Företaget hoppas att denna starkbindande molekyl ska förbättra möjligheten att visualisera HER2-positiva tumörer. Det skulle innebära en förenkling jämfört med dagens etablerade metod där biopsier från modertumören är nödvändiga.

- Genom att använda radioaktivt märkta affibody-molekyler och visualiseringsteknik med antingen SPECT- eller PET-kamera tror vi att man kan förbättra diagnostiken. Dels kan man fastställa om även dottertumörer uttrycker HER2, dels kan det bli möjligt att på bättre sätt följa behandlingsresultat, säger Anders Wennborg, chef för farmakologi på Affibody.

Företaget undersöker också om det går att använda radioaktiva affibody-molekyler vid behandling av HER2-positiv bröstcancer. Detta utvecklings-spår befinner sig dock fortfarande  i ett prekliniskt stadium.

Carl-Magnus Hake