Få hela storyn
Starta din prenumeration

Prenumerera

Nyheter

Tumörceller blir mer aggressiva av syrebrist

Publicerad: 21 oktober 2008, 11:27

Tumörers förmåga att anpassa sig till syrebrist är ett hett område inom cancerforskningen. Forskare vid Lunds universitet har visat att vissa typer av tumörceller blir mer stamcellslika och aggressiva vid låga syrenivåer. De har även identifierat ett genaktiverande protein, hif-2, som de tror driver denna utveckling. I förlängningen hoppas de att fynden ska få betydelse för cancerbehandlingen.


Cancerceller behöver precis som friska celler syre för att överleva. Beroende på att blodförsörjningen till tumörvävnad inte är lika välorganiserad som till frisk vävnad kan vissa delar av tumören ha relativt långt till närmsta blodkärl. I sådana områden kan syrebrist, hypoxi, lätt uppstå. Att kunna anpassa sig till en sådan syrefattig miljö är därför nödvändigt för att tumörcellerna ska kunna överleva.        Forskningen om tumörhypoxi tog rejäl fart i början av 1990-talet, då det med speciella elektroder blev möjligt att mäta syrenivån i tumörer inuti patienter. Det visade sig då att tumörer med låga syrenivåer var kopplade till sämre prognos än tumörer med mer normalt syretryck.

– Tumörhypoxi har seglat upp som ett av de hetaste områdena inom cancerforskningen. Det senaste 10–15 åren har man konstaterat att syrebristen leder till stora förändringar i tumörcellernas beteende. De blir till exempel mer genetiskt instabila och mer benägna att metastasera. Tumörerna börjar också i större omfattning producera kärltillväxtfaktorer för att blodkärl ska växa in i den syrefattiga vävnaden, berättar Sven Påhlman, professor vid institutionen för laboratoriemedicin vid Universitetssjukhuset Mas i Malmö.

Han leder ett forskarlag som under flera år bland annat kartlagt signalvägar i tumörceller som är inblandade i anpassning till syrefattig miljö.

– En intressant aspekt av forskningen om syrebrist i tumörer är att resultaten sannolikt delvis kan förklara varför den moderna behandlingsstrategin att svälta ut tumörceller med hjälp av läkemedel som bromsar kärlnybildning till tumören inte har blivit så lyckosam som många förväntat sig. Samtidigt som man bromsar kärlnybildning så skapar man syrebrist, vilket alltså gör tumörcellerna aggressivare. Man riskerar alltså att skapa nya problem som överskuggar nyttan med behandlingen, säger Sven Påhlman.

Hans och hans forskargrupps intresse för hur tumörceller anpassar sig till syrefattiga miljöer startade med ett överraskande fynd som publicerades år 2002. Forskarna undersökte inverkan av syrebrist på mänskliga celler från neuroblastom, en tumörform som utgår från nervvävnad och som drabbar barn. Som väntat fann de bland annat att cellerna fick ett ökat uttryck av kärltillväxtfaktorer. Men forskarna såg också att cellerna blev mindre differentierade, det vill säga att de blev mer stamcellslika.

– Det var första gången som någon visat att tumörceller blev omognare när de utsätts för syrebrist. Detta var ett spännande fynd eftersom mindre differentierade tumör-celler anses vara farligare och mer benägna att dela sig. Senare har vi visat att även cancerceller från brösttumörer blir mindre differentierade av syrebrist, säger Sven Påhlman.

Tumörcellers anpassning till syrebrist regleras framförallt av två så kallade tran-skriptionsfaktorer, hif-1 och hif-2. Vid låga syretryck aktiverar dessa proteiner gener i cellkärnan som bidrar till att ställa om cellens metabolism till den syrefattiga miljön. I den internationella forskningen har främst hif-1 lyfts fram som mest betydelsefull av de två transkriptionsfaktorerna.

Aktuella resultat från Sven Påhlmans forskargrupp och andra forskargrupper pekar dock på att hif-2 kan ha minst lika central roll för tumörcellernas anpassning till syrebrist. I en studie på neuroblastomceller konstaterar forskarna vid Lunds universitet att hif-1 främst verkade ha betydelse för tumörcellernas akuta omställning till en syrefattig miljö, medan hif-2 främst verkade ha betydelse för tumörcellernas anpassning till syrebrist på sikt.

– Vi såg också att höga nivåer av hif-2 i tumörcellerna verkade var kopplat till mer avancerade tumörstadier och sämre prognos för patienterna. Vi har liknande data under publicering som gäller bröstcancer. Tidigare finns det data som kopplar höga nivåer av hif-1 till dålig cancerprognos. Men de senaste resultaten på området, inklusive våra egna, pekar på att hif-1 inte är kopplat till sämre kliniskt utfall vid cancersjukdom, säger Sven Påhlman.

Forskargruppens fynd pekar också på att hif-2 kan vara aktivt i tumörvävnad utan att syrenivåerna är onormala.

– Tidigare har man trott att normala syretryck resulterar i att hif-1 och hif-2 bryts ner av cellernas proteasomer, det vill säga avfallskvarnar för proteiner. Men det verkar som om nedbrytningen av hif-2 fungerar mindre effektivt än nedbrytningen av hif-1. Vår arbetshypotes är därför att hif-2 kan spela en viktig roll i utvecklingen av aggressiva tumörceller som är anpassade för en syrefattig miljö trots att syrenivåerna i sig är tämligen normala, säger Sven Påhlman.

– Detta tror vi sker genom att hif-2 bidrar till att hålla kvar tumörcellen på en så stamcellslik och snabbväxande nivå som möjligt. När vi slår ut hif-2 i odlade neuroblastomceller ser vi till exempel att cellerna börjar växa mer långsamt. Andra forskare har också visat att hif-2 kan blockera differentiering av stamceller vilket är i linje med denna teori.

Om forskarnas hypoteser om betydelsen av hif-2 kan bekräftas tror Sven Påhlman att den aktuella transkriptionsfaktorn i framtiden kan bli intressant som måltavla för nya läkemedel mot cancer. Tidigare har hif-1 förts fram som en potentiell måltavla för läkemedel avsedda att bromsa tumörcellernas anpassning till låga syretryck.

– Genom att angripa hif-2 kan det kanske bli möjligt att vid vissa cancersjukdomar, som neuroblastom och bröstcancer, slå ut populationen av snabbväxande stamcellslika tumörceller och därmed hålla sjukdomen i schack. I vårt eget forskarlag har vi nu identifierat ett antal cellyteproteiner som tycks fungera som markörer för tumörceller med hög aktivitet av hif-2. Genom att monitorera dessa cellyteproteiner kan det bli möjligt att följa effekten av behandlingar som är riktade mot hif-2, säger Sven Påhlman.

Forskare
Namn: Sven Påhlman (bilden), Lorenz Poellinger, Annika Jögi, Linda Holmquist-Mengelbier, Erik Fredlund, Karolina Helczynska, Alexander Pietras med flera.
Projekt: Betydelsen av transkriptionsfaktorn hif-2 vid olika cancersjukdomar.
Finansiering: Cancerfonden, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet, Stiftelsen för strategisk forskning, med flera.

Dela artikeln:

Dagens Medicins nyhetsbrev

Välj nyhetsbrev