GLP 1-hybrid imponerar vid diabetes

– Det är den första större randomiserade och kontrollerade studien för den här typen av preparat. Och resultaten är imponerande, säger Michael Alvarsson som är docent och överläkare vid Karolinska universitetssjukhuset.

Fynden publiceras i tidskriften Lancet samtidigt som presentationen sker på EASD-kongressen.

Läkemedelskandidaten, som kallas LY3298176, är en hybrid. Enkelt förklarat är det en molekyl som stimulerar receptorer för både GIP, glukosberoende insulinfrisättande peptid, och GLP 1, glukagonlik peptid 1. Tanken är att de ska komplettera varandra för att sänka blodsockret och åstadkomma viktminskning hos patienter med typ 2-diabetes.

– Det går att justera effektrelationen mellan dessa två komponenter. Den nya läkemedelskandidaten har en något större övervikt mot GIP än vad man haft i tidigare och mer preliminära studier, säger Michael Alvarsson.

Fler än 300 patienter från Europa och USA deltog i studien. De lottades till veckovisa injektioner med fyra olika doser av GIP/GLP 1-agonisten eller monoterapi med den långverkande GLP 1-agonisten Trulicity (dulaglutid) eller placebo. Det primära effektmåttet var förändringar i långtidsblodsockret, HbA1c, efter 26 veckor. Det låg i snitt på 64 mmol/mol hos deltagarna vid studiens start.

Forskarna fann att läkemedelskandidaten var bättre på att sänka HbA1c och ge viktminskningar än dulaglutid. Resultaten var dosberoende och nådde inte en platå.

Efter 26 veckor hade 30 procent av patienterna på den högsta dosen av GIP/GLP 1-agonisten nått normoglykemi, alltså en normal blodsockernivå. Motsvarande siffra låg endast på 2 procent i gruppen som fått dulaglutid.
Nästan 25 procent av deltagarna på den högsta dosen av läkemedelskandidaten tappade 15 procent av sin kroppsvikt. Viktminskningar mellan 5 och 10 procent anses som kliniskt betydelsefulla och påverkar kardiovaskulära riskfaktorer.

– Det är extremt bra resultat. Den ytterligare effekten med GIP bidrar sannolikt till att viktnedgången blir så kraftfull, säger Michael Alvarsson.

Säkerhetsprofilen för LY3298176 var liknande som för dulaglutid. Främst sågs biverkningar i form av illamående, diarré och yrsel. Hjärtfrekvensen gick inte upp efter medicinering med läkemedelskandidaten, vilket man har sett med en tidigare hybrid bestående av GLP 1 och glukagon.

En kombinerad stimulering av två receptorer verkar ha större behandlingspotential vid typ 2-diabetes än selektiv stimulering med en GLP 1-agonist, skriver två professorer från Tyskland i en ledarkommentar till studien. Även om det är en fas 2-studie ser ledarskribenterna fynden som ett steg mot att byta ut sådana monoterapier till dubbla eller kanske även trippla agonister.

Framöver vill de veta om läkemedelskandidaten är bättre än semaglutid (Ozempic) som ledarskribenterna anser är den kraftfullaste GLP 1-agonisten för tillfället. Härnäst ska LY3298176 utvärderas i en fas 3-studie.

Att studien är relativt liten och har kort uppföljningstid är svagheter med fynden, påpekar forskarna. De lyfter att behandlingar som baseras på tarmhormon kan öka risken för bland annat akut pankreatit, och att detta måste följas upp ytterligare för GIP/GLP 1-agonisten.

Patienterna var mellan 18 och 75 år. De kunde inte kontrollera sin diabetes med kost, motion eller stabil terapi med metformin. Deltagarna var i genomsnitt 57 år gamla och de hade haft sin diabetes i minst sex månader. De kom bland annat från Polen och Slovakien.

Studien pågick mellan 2017 och 2018, och är sponsrad av läkemedelsföretaget Eli Lily. Normoglykemi definierades som ett HbA1c under 39 mmol/mol

Läs mer i abstract:

Juan Pablo Frias med flera. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet, publicerad online den 4 oktober 2018. DOI: 10.1016/ S0140-6736(18)32260-8