Få hela storyn
Starta din prenumeration

Prenumerera

Smärta

Blodfettsänkare fick möss med brutna ben på fötter

Publicerad: 25 mars 2002, 10:51

Med vanliga blodfettsänkande läkemedel, statiner, läker benbrott betydligt snabbare. Åtminstone hos möss. Statinerna ger upphov till ett protein som stimulerar benbildning. Med hjälp av en annan molekyl har Per Aspenberg, nybliven professor i ortopedi vid Linköpings universitet, också lyckats påskynda läkningen av brustna hälsenor.


Statiner ger starka ben. Om möss med benbrott får blodfettsänkande läkemedel i maten, läker deras frakturer snabbare.  Det framgår av en färsk, ännu opublicerad studie som gjorts under ledning av Per Aspenberg, professor på ortopediska kliniken vid Universitetssjukhuset i Linköping.  Hans forskargrupp har inspirerats av en amerikansk studie som publicerades i Science för ett par år sedan.

Där visade forskaren Greg Mundy att statiner förutom att sänka halten av blodfetter även ger upphov till en ökad mängd av ett protein som stimulerar benbildning i kroppen, BMP-2 eller Bone Morphogenetic Protein. Greg Mundy visade även att statiner har en gynnsam effekt vid osteoporosliknande tillstånd hos råttor.  Men Greg Mundy undersökte aldrig om, och i så fall hur, statiner påverkar frakturläkning.  - När vi läste det där tänkte vi ögonblickligen att det borde vara ännu starkare effekt på frakturer, eftersom det då är betydligt fler celler i området som kan påverkas att differentiera till benvävnad, säger Per Aspenberg.  Per Aspenberg och hans forskarkollegor lade upp en strategi.  I vetenskapens namn bröt de lårbenet hos ett antal möss, som de sedan hjälpte på fötter igen genom att foga samman de trasiga benpiporna med en märgspik.  Hälften av mössen fick statiner inblandat i fodret. Resten utsågs till kontrollgrupp och fick vanligt foder. Efter två veckor avlivades mössen. Lårbenen frilades. Forskarna plockade ut märgspikarna och undersökte därefter hur stor kraft som krävdes för att knäcka de små benen.  - Statingruppen hade vid det laget återfått nästan hela sin ursprungliga hållfasthet, medan kontrollgruppen bara läkt till lite drygt halva den styrkan, berättar Per Aspenberg.  Hos de möss som hade fått statiner hade benstyrkan ökat nära två tredjedelar, 63 procent, jämfört med kontrolldjuren.  - Det här är en mycket intressant undersökning med tydliga resultat. Men vi måste göra fler djurförsök för att bättre karaktärisera effekten och vilka doser som behövs. Vi har inga kliniska planer alls - ännu. Bara dagdrömmar, tillägger Per Aspenberg.  Tillsammans med sina kollegor har Per Aspenberg studerat benbildning och benomsättning i snart 20 år. Redan på ett tidigt stadium började de studera olika former av BMP, som vid den tiden bara var känt som fenomen.  Man visste att extrakt från urkalkat skelettben hade förmågan att omvandla muskelvävnad till ben. Det hade den amerikanske forskaren Marshall Urist visat redan 1965. Men exakt vilket ämne som orsakade förvandlingen var fortfarande okänt.  En rad lyckade djurförsök ökade entusiasmen kring BMP-forskningen. Men frågan var vilken effekt BMP hade på människor.  I mitten av 1980-talet lät Per Aspenberg en kollega operera in ett par stycken urkalkade skelettben, så kallade bankben, i hans egen lårmuskel för att få svar.  Efter fyra månader hade ingenting hänt. Något besviken lät han plocka ut de främmande delarna ur sin kropp och började leta efter nya sätt att närma sig problemet.  Men ett par år senare bar försöket frukt, fast inte riktigt som Per Aspenberg tänkt sig. En grupp amerikanska forskare hade lyckats renframställa en av de dittills svårtillgängliga BMP-molekylerna, BMP-2a, och skulle presentera sina resultat vid en stor ortopedkongress i USA.  Per Aspenberg åkte dit för att få veta mer. Det var dock svårt att få kontakt med de inblandade forskarna. Men som av en händelse stötte han ihop med studiens kvinnliga försteförfattare, E A Wang.  - Hon tittade på min namnskylt och utbrast "Oj, är du den där svenske galningen som stoppat in BMP i dig själv! Kom så får vi prata!", berättar Per Aspenberg.  Mötet ledde till att Per Aspenbergs forskargrupp blev en av de första i världen som fick tillgång till det rekombinanta BMP-proteinet.  Förväntningarna på de nyfunna molekylerna var enorma. Nu skulle nya läkemedel framställas i rasande fart. Men Per Aspenbergs forskargrupp kom fram till att verkligheten var mer komplicerad än vad många önskade, framför allt det företag som tillhandahöll BMP-molekylerna.  - På den tiden trodde alla att det var ett undermedel. Men vi såg att det fanns begränsningar. Ibland omvandlades stamcellerna till benvävnad,  ibland inte. Då blev de på företaget förbannade. Först ville de inte låta oss publicera våra resultat, sedan sa de upp avtalet med oss. Men vi gav oss inte och i dag är det etablerad kunskap att BMP har begränsningar, säger Per Aspenberg.  Per Aspenberg och hans grupp kunde senare visa att BMP:s funktion bland annat regleras av mekaniska signaler. Förenklat kan man säga att benbildningprocessen är beroende av att området som behandlats med BMP-2 utsätts för rörelse. I annat fall sker ingen benbildning.  - Vi har visat att den mekaniska stimulansen tar bort en hämmande faktor som annars hindrar BMP-molekylerna från att stimulera stamcellerna i vävnaden att utvecklas till benvävnad, säger Per Aspenberg.  BMP har en släkting som kallas CDMP, Cartilage Derived Morphogenetic Protein. Det är ett protein som bland annat förekommer i broskvävnad och som liksom BMP kan styra celler till att bilda ben- eller broskvävnad. Men det har även förmågan att stimulera bildning av senvävnad.  - Mycket förenklat kan man säga att om man har en miljö med dragbelastningar och tillsätter CDMP får man senvävnad, annars bildas det brosk och benvävnad, förklarar Per Aspenberg.  Nyligen kunde han tillsammans med sin kollega Carina Forslund visa att CDMP påskyndar läkningen av brustna hälsenor hos råttor.  De två forskarna skar av hälsenan hos 50 råttor. Sedan fick 30 av råttorna injektioner i skadan med varierande doser CDMP. De resterande 20 råttorna injicerades med saltlösning.  Därefter fick råttorna försöka rehabilitera sig i åtta dagar, varpå de avlivades. Deras hälsenor plockades ut och undersöktes.  - Vi mätte styrkan i den läkande senan och såg att hälsenorna hos de råttor som fått mest CDMP, en liten droppe på 50 mikroliter, var ungefär 40 procent starkare än hos de råttor som fått saltlösning, säger Per Aspenberg.  Uppföljande försök visade att skillnaden försvinner om råttorna får gå längre tid innan de avlivas.  - Man kan säga att det naturliga förloppet går snabbare om man tillsätter CDMP. Man får mer senvävnad. Det här vore väldigt intressant att undersöka på patienter. Men det ligger fortfarande en bra bit fram, för i dag tillverkas inte CDMP under så strikta förhållanden att man vågar spruta in det i människor, säger Per Aspenberg.  Ett tredje område som Per Aspenberg och hans forskargrupp studerat är varför ledproteser ibland lossnar.  Ungefär 5 procent av alla patienter som får en ledprotes måste inom tio år opereras igen, för att protesen inte längre sitter fast som den ska. I Sverige motsvarar det cirka 2000 patienter om året.  Den i dag allmänt rådande förklaringen till att proteser börjar glappa kallas partikelhypotesen. Den går i grova drag ut på att de små partiklar som skavs bort från de konstgjorda ledytorna orsakar ett inflammatoriskt svar som i slutändan stimulerar kroppens benätarceller, osteoklasterna, till att bryta ned benvävnaden där protesen sitter fast.  Men Per Aspenberg och hans kollegor har, tack vare sinnrika försök med specialtillverkade titanskruvar som kan simulera protesmaterial och röras på olika sätt i förhållande till skelettbenet, en annan idé.  De har sett att när benvävnaden vuxit upp ordentligt runt en protesmodell, kan en minimal rörelse i materialet leda till ett lokalt biologiskt svar i benomsättningen så att benvävnaden bryts ner, varpå protesen lossnar.  - Vi gjorde försök med en speciell platta som fick växa fast i benet. Om man sedan började röra plattan ytterst lite, bara någon minut två gånger om dagen, löstes benet mer eller mindre upp på ett sätt som påminner om vad som sker vid proteslossning, säger Per Aspenberg.  I samma veva undersökte de partikelhypotesen genom att tillsätta filspånsliknande fragment från proteser.  - Det enda vi kunde se var att partiklarna fördröjde återbildning av benet när vi slutade röra på plattan. Även om partikelhypotesen fortfarande är förhärskande är jag övertygad om att vår hypotes är en mycket viktigare och riktigare förklaring till vad som sker, säger Per Aspenberg.  Enligt Per Aspenberg kan en orsak till att protesen börjar glappa från början vara att då benet sågas av för att åstadkomma god fästyta för protesen, skadas det översta lagret benceller.  När protesen sedan sätts på plats uppstår en känslig balansgång vid det skadade området, mellan kroppens benätarceller, osteoklasterna, och de benbildande cellerna, osteoblasterna.  Osteoklasternas uppdrag är att ta bort benmaterialet runt de döda cellerna, samtidigt som osteoblasterna ska ersätta det med nytt ben. Om osteoblasterna inte hinner ersätta det döda benet med nytt ben i samma takt som osteoklasterna bryter ned det, kommer protesen att vila på ostadig ärrvävnad i stället för ny, stark benvävnad.  Då kan protesen börja röra sig, vilket stimulerar osteoklasterna till ytterligare nedbrytning av benvävnaden, vilket kan leda till att protesen lossnar.  För att hjälpa osteoblasterna i detta känsliga skede, så att de hinner bilda frisk benvävnad kring protesens fästplatta, har Per Aspenberg och hans kollegor gjort försök att tillföra bisfosfonat, ett ämne som hämmar osteoklasternas framfart. Det är samma ämne som i dag används för att förhindra osteoporos.  Bisfosfonatmolekylerna binder till benvävnadens mineral och sitter sedan där ända tills en osteoklast börjar bryta ned benet. Osteoklasten dör och nedbrytningen saktas ned.  I samarbete med Maria Hilding, ortoped vid Centrallasarettet i Västerås, inleddes för ett par år sedan en studie av ett 50-tal patienter som skulle få en knäledsprotes. Vissa av dem behandlades med bisfosfonat. De andra opererades på vanligt sätt, utan bisfosfonat.  Efter ett år undersöktes protesernas stabilitet med hjälp av en speciell röntgenmetod. Studien var dubbelblind, varken patienterna eller de som analyserade röntgenbilderna visste vilka patienter som fått bisfosfonat.  När resultaten sedan analyserades, kunde forskarna konstatera att hos de patienter som behandlats med bisfosfonat satt proteserna stadigare än hos patienterna i kontrollgruppen.  - Nu har vi gjort en tvåårsuppföljning och sett att skillnaden mellan grupperna kvarstår. Troligen har behandlingen minskat risken för proteslossning, säger Per Aspenberg.  Men han tillägger att effekten inte var fullständig. Även hos vissa patienter som behandlats med bisfosfonat har protesen börjat röra sig. I djurförsök har de sett att resultatet är kraftigt dosberoende, vilket fått dem att anlägga en ny strategi.  - Ett praktiskt sätt att få högre koncentration är att skölja med bisfosfonat direkt på benytan i såret innan man sätter fast protesen. Det pågår sådana försök i både Västerås och Lund just nu, säger Per Aspenberg.  Ett orosmoln är dock att brittiska forskare gör liknande studier - utan att se några positiva resultat. Men Per Aspenberg är förtröstansfull:  - De har lite primitivare utvärderingsmetoder och har förmodligen inte löst doseringsproblemet på rätt sätt än. Jag tror vi är inne på rätt spår.

Dela artikeln:


Dagens Medicins nyhetsbrev

Välj nyhetsbrev