Få hela storyn
Starta din prenumeration

Prenumerera

Personnytt

Variant av björksocker slår ut tumörcellernas förmåga att växa

Publicerad: 5 mars 2002, 08:59

En kombinationsterapi av två olika molekyler kan öppna vägen till en skonsam och effektiv behandling av cancer. Vid Lunds universitet har Mattias Belting och hans kollegor lyckats bromsa tumörtillväxten i möss genom att på två olika sätt strypa cellens tillgång till polyaminer, som är nödvändiga för celldelning. Nu planeras de första kliniska försöken.


Det finns två betydande problem med dagens cytostatikabehandling mot cancer: biverkningar och en successivt avtagande effekt, som bottnar i en resistensutveckling.  Problemen kommer sig av att den cocktail av olika läkemedel som används även drabbar friska celler, vilket ger biverkningar. Dessutom kan relativt enkla förändringar i tumörcellernas arvsmassa göra att de klarar sig undan cytostatikans relativt begränsade slagkraft - behandlingen fungerar allt sämre.  Den forskande läkaren Mattias Belting och hans kollegor på cell- och molekylärbiologiska institutionen vid Lunds universitet har undersökt ett annat angreppssätt.

De försöker gå in tidigare i den komplicerade process som styr cancercellernas delning och tillväxt.  Två olika grupper av molekyler är centrala i deras forskning: proteoglykaner och polyaminer.  De senare är en grupp små molekyler som binder till DNA i cellkärnan och som är nödvändiga för celldelningen. Polyaminer kommer bland annat från maten vi äter och från bakterier i tjocktarmen.  Men de bildas också inne i cellerna. Cellernas egen produktion av polyaminer sker genom att aminosyran arginin spjälkas till ornitin. Ornitinet omvandlas i sin tur, genom inverkan av ornitindecarboxylas, eller ODC, till en polyamin som heter putrescin. Ur putrescin bildas sedan de båda dominerande polyaminerna spermidin och spermin.  Tumörcellen rekryterar utifrån  Alla dessa polyaminer är nödvändiga för celldelningen. Molekylärbiologer har länge vetat att de finns i onormalt stora mängder i just tumörceller, där delningsprocessen är störd.  1978 syntetiserade forskare för första gången det ämne som heter difluorometylornitin, eller DFMo, som hämmar ODC och dämpar cellens produktion av polyaminer.  - Redan på 1980-talet startades därför kliniska studier för att se om DFMO kunde vara en bra cancerterapi. Initialt kunde man se en minskad tumörtillväxt. Men efter en kort tid avtar som regel effekten, berättar Mattias Belting.  Snart förstod man att polyaminer rekryteras in i cellen på andra vägar när cellens egen produktion slagits ut. Det kliniska genombrottet uteblev. Vid mitten av 1990-talet visste man att både cellens egen polyaminsyntes och upptaget utifrån måste blockeras om man vill påverka tumörcellernas förmåga att dela sig.  Frågan var bara hur transporten av polyaminer in i cellen såg ut.  Björksocker blockerar upptaget  I Lund finns genom Lars-Åke Fransson, professor i cell- och molekylärbiologi, en tradition av grundforskning kring en annan grupp molekyler: proteoglykaner.  Det är en grupp molekyler som består av ett protein och långa sockermolekyler. Proteoglykaner är rikligt förekommande i den miljö som omger cellerna. Och det var i denna grundforskning som Mattias Belting började för snart tio år sen.  Arbetet innebar bland annat att testa olika molekylers förmåga att binda till proteoglykaner. Av olika skäl föll Mattias Beltings blick på polyaminerna.  - Man kan ju se DNA som en polysackaridkedja. Och polyaminerna binder ju mycket bra till DNA. Därför testade vi om de även binder till proteoglykanerna. Det visade sig att de gör det, minst lika bra som till DNA, berättar Mattias Belting.  Med denna upptäckt kunde forskarna i Lund formulera sin idé: att polyamintransporten in i cellerna på något sätt sker med hjälp av proteoglykaner. Om denna transport kunde hämmas på något sätt, öppnade sig möjligheter för en kombinationsbehandling av cancer tillsammans med DFMO.  Nu gällde det bara att hitta ett ämne som effektivt och skonsamt kunde blockera proteoglykanernas förmåga att transportera in polyaminer i cellerna.  - Det finns en rad olika ämnen som innehåller xylos, alltså björksocker, som är kända för att förhindra proteoglykaner från att transportera polyaminer in i cellen. Vi har testat lite olika, men i våra försök har vi använt en speciell xylosid, som enkelt kan ges via mat eller vatten, säger Mattias Belting.  Xylosidens namn är naftalenmetanol-beta-D-Xylosid som förkortas NX. Under en sexmånadersperiod som gästforskare vid University of California San Diego, i La Jolla, fick Mattias Belting möjlighet att testa sina fynd i olika djurförsök.  Terminalt cancersjuka i första hand   I försöken injicerade han cancerogena ovarieceller i mössens blodomlopp. Vissa möss behandlades inte alls, de utgjorde kontrollgruppen. Andra fick enbart DFMO, en tredje grupp fick enbart xylosiden NX, och en fjärde grupp fick kombinationsbehandlingen DFMO och NX. Efter tio dagar undersöktes lungorna med avseende på tumörceller.  - Kombinationsbehandlingen DFMO och xylosid gav ett betydligt lägre antal tumörceller än enbart DFMO eller enbart xylosid. I ett annat försök med genetiskt modifierade cancerceller som saknar förmågan att tillverka proteoglykaner, visades att de var mycket känsliga för DFMO i djurmodellen. Därmed har vi bevisat att principen för denna kombinationsbehandling fungerar, säger Mattias Belting.  Nyligen har Mattias Beltings och Lars-Åke Franssons grupp i Lund gått vidare genom att även injicera cancerogena lung-, blås-, kolon- och bröstcancerceller. Resultaten är ännu inte publicerade. Men Mattias Belting säger att de ser lovande ut.  Dessutom har en annan cancermodell testats. Där har cancern tillåtits bli mer etablerad innan kombinationsbehandlingen satts in. Även de försöken har resulterat i "lovande resultat".  - Det som är intressant är att proteoglykanerna är en supragenomisk produkt. Det betyder att 20-25 gener är inblandade i tillverkningen. Detta i sin tur innebär att enstaka mutationer inte kan leda till en resistensutveckling, som fallet är med dagens cytostatika, säger Mattias Belting.  Redan nu har forskande onkologer anmält ett visst intresse, för att skissa hur ett framtida kliniskt försök ska se ut.  - Förmodligen kommer de att gälla terminalt cancersjuka patienter, för vilka all annan terapi redan provats, säger Mattias Belting.

Hasse Karlsson

Dela artikeln:


Dagens Medicins nyhetsbrev

Välj nyhetsbrev